Reishi (Ganoderma lucidum) — Kompletny poradnik o właściwościach, zastosowaniu i dawkowaniu Grzyba Nieśmiertelności

Grzyb Reishi jest bogatym źródłem naturalnych związków, które wzmacniają odporność, zwalczają stres i łagodzą stan zapalny. Znany w niektórych kulturach jako „grzyb nieśmiertelności”, Reishi jest stosowany od tysiącleci w celu zwiększenia żywotności, wzmocnienia układu odpornościowego, wsparcia zdrowia układu sercowo-naczyniowego i promowania długowieczności. Czy naprawdę spełnia swoją reputację? Przejrzeliśmy historię i naukę stojącą za Reishi, aby odkryć jego tajemnice.

Czym jest grzyb Reishi?

Ganoderma lucidum — powszechnie znany jako Reishi — to piękny, wyjątkowy okaz wśród grzybów. W Chinach nosi nazwę lingzhi (boski lub duchowy grzyb), a w Japonii — mannetake (grzyb nieśmiertelności). Reishi od dawna jest ceniony za swoje właściwości lecznicze.

Reishi w medycynie — krótka lekcja historii

Kultury azjatyckie stosowały grzyb Reishi w medycynie od tysiącleci. W tradycyjnej medycynie chińskiej (TCM) należy do grupy zwanej „Fu Zheng” — obejmującej zioła i pożywienie uważane za najskuteczniejsze w poprawie siły, zdrowia i długowieczności ^[1]. Księga Materia Medica z dynastii Han Wschodniej (25–220 n.e.) odwołuje się do tego grzyba, a on sam widnieje w Państwowej Farmakopei Chińskiej jako środek na kilka chorób. Przed rozwojem uprawy na skalę przemysłową w latach 70. XX w. Reishi był dostępny tylko dla arystokracji. Jego rzadkość w naturze sprawiała, że był towarem luksusowym, otoczonym niemal mistyczną aurą. Dziś lecznicze grzyby Reishi są dostępne w różnych postaciach — jako suplementy, napój i żywność funkcjonalna.

Tradycyjne zastosowania Ganoderma lucidum

Większość przypisywanych właściwości leczniczych wynika z przekonania, że grzyb tworzy równowagę, wpływając na energię i witalną siłę. W TCM określano go jako „tonik”; uważano, że pozytywnie wpływa na zdrowie serca, poprawia pamięć, łagodzi stres, leczy problemy układu oddechowego i nawet zwalcza starzenie. Istnieje kilka innych gatunków Ganoderma, m.in. G. applanatum, G. curtisii, G. oregonense, G. sessile i G. tsugae, z których każdy rośnie w różnych środowiskach. Choć Ganoderma lucidum jest głównym gatunkiem stosowanym w suplementach i badaniach, nauka zaczyna odkrywać potencjał zdrowotny również innych gatunków.

Jak wygląda grzyb Reishi?

Reishi nie wyrasta z ziemi w typowym kształcie trzonu i kapelusza. Rośnie na martwych lub obumierających drzewach liściastych w kształcie poroży. Ze względu na poziomy kierunek wzrostu zalicza się do grzybów półkowych lub wspornikowych. Należy również do poliporów — zamiast blaszek jego spodnia strona składa się z tysięcy porów wypełnionych komórkami zwanymi podstawkami, które produkują zarodniki do rozsiewu.

Młody Reishi jest biały, a spodnia strona zachowuje tę barwę. Nerkowaty kapelusz czerwienieje lub pomarańczowieje i nabiera połysku w miarę wzrostu. Nazwa Ganoderma oznacza właśnie „błyszczącą skórę”. Dojrzałe okazy matowieją, co może wskazywać na niedawne uwolnienie zarodników. Typowe poróżki mają od 2,5 do 5 cm grubości i mniej niż 30 cm średnicy, choć mogą być znacznie większe

Jak uprawia się grzyby Reishi?

Ganoderma lucidum pojawia się w naturze od maja do początku jesieni, żyjąc z drewna i aktywnie uczestnicząc w naturalnym procesie rozkładu. Składniki drewna mogą bezpośrednio wpływać na stężenie aktywnych związków w dojrzałych grzybach ^[3], co powoduje unikalne kombinacje i różnice między stanowiskami. Większość Reishi stosowanego w suplementach pochodzi jednak z upraw na otwartych farmach, w szklarniach lub cieniowniach, z użyciem kłód lub bloków trocin. Grzyby lubią ciepło — optymalna temperatura to 21–27°C. W pełni dojrzałe owocniki zapewniają najwyższe korzyści zdrowotne, co oznacza czekanie około 9 miesięcy na zbiór owocników hodowanych na drewnie.

Związki aktywne w grzybie Reishi

Badacze wyodrębnili i zidentyfikowali dwa główne składniki czynne grzyba Reishi: beta-glukany i triterpeny.

Beta-glukany

Beta-glukany (lub beta-D-glukany) występują w wysokich stężeniach w owocnikach Reishi. Są rodzajem rozpuszczalnych w wodzie złożonych węglowodanów zwanych polisacharydami, które funkcjonują również jako fermentowalny błonnik — przetrwają trawienie i są rozkładane przez mikroby jelitowe w okrężnicy. Różnice w budowie bocznych łańcuchów cząsteczkowych mogą być przyczyną różnych funkcji beta-glukanów występujących w różnych grzybach ^[4]. Gdy beta-glukany wiążą się z białkami, tworzą peptydy polisacharydowe, takie jak te występujące w Reishi. Możliwe, że siła lecznicza może być związana ze stopniem złożoności cząsteczkowej.

Triterpeny

Triterpeny nie są rozpuszczalne w wodzie — do ich rozkładu potrzebny jest alkohol lub tłuszcz. Głównym triterpenoidem występującym w gatunkach Ganoderma jest kwas ganodermowy, który odpowiada za gorzki smak grzybów. Dotychczasowe badania wykryły ponad 100 triterpenów w samym Reishi, z czego co najmniej 50 nie występuje w innych grzybach. Te złożone cząsteczki — składające się z atomów węgla, wodoru, tlenu i siarki ^[5] — występują w różnych typach i pełnią różne funkcje. Specyficzne kwasy ganodermowe, takie jak kwas ganodermowy A ^[6], wykazują korzystne właściwości biologiczne.

Sterole

Sterole działają jako prekursory hormonów — nieaktywne związki, które stają się funkcjonalnymi hormonami po aktywacji ^[7]. U ludzi najbardziej znany jest cholesterol. Reishi wytwarza liczne sterole, w tym ergosterol, prekursor witaminy D. Zróżnicowana zawartość steroli jest nadal badana pod kątem wpływu na zdrowie człowieka ^[8].

Jak pozyskuje się aktywne związki Reishi?

Przełamanie twardych ścian komórkowych w celu uwolnienia beta-glukanów i triterpenów wymaga specjalistycznego procesu ekstrakcji. Suplementy z grzyba Reishi wytwarza się za pomocą ekstrakcji alkoholowej, wodnej lub kombinacji obu metod (tzw. podwójnej ekstrakcji). Ekstrakcja alkoholowa polega na moczeniu Reishi w alkoholu przez kilka tygodni — triterpeny przechodzą do alkoholu. Przy ekstrakcji wodnej świeży Reishi gotuje się przez kilka godzin w celu uwolnienia beta-glukanów. Połączenie obu ekstraktów daje produkt końcowy w postaci cieczy lub proszku zawierający możliwie najwięcej korzystnych związków. Użycie owocnika gwarantuje najwyższe stężenie beta-glukanów i triterpenów.

Korzyści zdrowotne grzyba Reishi

Doniesienia o korzyściach zdrowotnych Reishi są naprawdę imponujące. To właśnie dlatego jest on najczęściej stosowanym leczniczym grzybem na świecie. Oto, co mówią badania na temat 10 potencjalnie silnych działań leczniczych Reishi.

1. Stymuluje i reguluje układ odpornościowy

Działanie immunologiczne Reishi jest jedną z jego najczęściej cytowanych właściwości i stanowi fundament pozostałych korzyści. Badania wskazują, że Reishi może wspierać układ odpornościowy poprzez:

• Wpływanie na geny białych krwinek i zwiększanie produkcji komórek NK (natural killer)

• Zwiększanie liczby limfocytów T i B w celu wzmocnienia odporności komórkowej i poprawy odpowiedzi przeciwciałowej ^[9]

• Aktywację ekspresji genów interleukin w celu regulacji odpowiedzi immunologicznych

• Stymulację produkcji czynnika martwicy nowotworu (TNF) w celu regulacji cyklów komórkowych, w tym apoptozy ^[10]

• Redukcję reakcji zapalnych związanych z alergiami

2. Może zmniejszać stan zapalny

Stan zapalny jest korzystnym procesem, jednak gdy nie ustaje po usunięciu bodźca, rozwija się przewlekły stan zapalny powiązany z wieloma chorobami. Jedno z badań na zwierzętach wykazało, że określone białko Reishi może modulować odpowiedź immunologiczną poprzez zwiększenie produkcji przeciwzapalnych cytokin i regulatorowych limfocytów T ^[11]. Niektóre badania nad rakiem ^{[12, 13]} sugerują również, że terpenoidy mogą wykazywać właściwości przeciwzapalne ^[14]. Jednak nie wszystkie wyniki badań nad Reishi są zgodne: jedno z badań na zdrowych ochotnikach przyjmujących komercyjne kapsułki Reishi nie wykazało zmian w biomarkerach zapalenia ^[15], podczas gdy inne wykazało wyraźne zwiększenie pojemności antyoksydacyjnej osocza po suplementacji Reishi ^[16].

3. Wspiera zdrowie sercowo-naczyniowe

Badania wskazują, że Reishi może korzystnie wpływać na poziom lipidów we krwi ^[17], choć wyniki mogą się różnić u osób z innymi schorzeniami przewlekłymi, np. cukrzycą ^[18]. Aktywność antyoksydacyjna może redukować peroksydację lipidów — pierwszy etap tworzenia się płytek miąższycowych ^[19]. Reishi może również korzystnie wpływać na ciśnienie krwi oraz zapobiegać uszkodzeniom serca wynikającym z chorób przewlekłych i niezdrowego trybu życia ^[20]. Niektóre dowody sugerują również obniżenie LDL i cholesterolu całkowitego, redukcję trójglicerydów i wzrost HDL ^{[21, 22]}.

4. Poprawia jakość snu

Triterpeny wydają się mieć pozytywny wpływ na sedację ^[23], co może ułatwiać zasypianie, poprawiać jakość snu ^{[24, 25]} i zapewniać organizmowi więcej możliwości regeneracji. Dlatego niektórzy regularnie piją herbatę z Reishi przed snem! Amerykańskie Stowarzyszenie Snu szacuje, że 37–40% dorosłych w wieku 20–59 lat deklaruje niewystarczającą ilość snu — Reishi może pomagać w walce z tym problemem.

5. Redukuje niepokój i stres

Niektóre właściwości Reishi korzystne dla snu mogą również zmniejszać ogólny stres i poprawiać reakcję na bodźce emocjonalne. Badania na zwierzętach sugerują potencjalną aktywność przeciwdepresyjną, która może zmniejszać lub chronić przed objawami lęku ^[26]. Jedno z badań przeprowadzonych wśród pacjentek z rakiem piersi wykazało, że kobiety przyjmujące proszek ze spor Reishi zgłaszały mniejszy lęk i depresję oraz lepszą jakość życia ^[27].

6. Ochrona mózgu

Starzenie się mózgu i tworzenie się płytek beta-amyloidowych zdają się iść ze sobą w parze ^[28]. Nagromadzenie tych białek jest uważane za pierwszy etap pogarszania się funkcji poznawczych i główną cechę choroby Alzheimera. Reishi może pomagać, chroniąc neurony przed obumieraniem, redukując zapalenie wywołane przez beta-amyloid, hamując toksyczne działanie beta-amyloidu na synapsy ^[29] i zmniejszając stan zapalny mózgu zapobiegający zmianom komórkowym związanym ze starzeniem ^[30].

7. Reguluje gospodarkę hormonalną

Hormony są zaangażowane we wszystko — od metabolizmu i apetytu po cykl snu i temperaturę ciała ^[31]. Aktywne związki Reishi wydają się mieć normalizujący wpływ na poziom hormonów. Badania wskazują, że może to dawać Reishi zdolność do regulacji receptorów estrogenowych ^[32], poprawy stanu układu limfatycznego i narządów wydzielania wewnętrznego u pacjentów z obniżoną odpornością ^[33].

8. Może chronić wątrobę

Dane dotyczące Reishi i zdrowia wątroby są niejednorodne. Choć w niektórych suplementach stwierdzono potencjalną toksyczność, sam Reishi mógłby być hepatoprotekcyjny. Badania wskazują na potencjalne korzyści u osób z uszkodzeniem wątroby lub wirusowym zapaleniem wątroby typu B — prawdopodobnie dzięki pozytywnemu wpływowi na odpowiedź immunologiczną ^[38]. Reishi może również hamować komórki odgrywające kluczową rolę w zwłóknieniu wątroby.

9. Może stabilizować poziom cukru we krwi

W modelu mysim z cukrzycą beta-glukany Reishi wykazywały korzystne efekty. Jednak wyniki badań na ludziach są mieszane. Nauka nie potrafi dotąd jednoznacznie wskazać wyraźnego korzystnego wpływu na kontrolę glikemii u diabetyków lub osób z zespołem metabolicznym ^[39].

10. Może promować zdrową równowagę mikrobioty jelitowej

Badania nad korzyściami Ganoderma dla mikrobiomu jelitowego są jeszcze w powijakach. Jedno z badań na myszach wykazało, że wodny ekstrakt Reishi podawany myszom na diecie wysokotłuszczowej odwracał dysbiozę jelitową i chronił przed metaboliczną endotoksemią ^[40]. Innymi słowy, Reishi może przywracać równowagę jelitową i zapobiegać przedostawaniu się bakteryjnych toksyn do krwiobiegu. Potrzeba jednak więcej badań, aby potwierdzić te wyniki.

Zarodniki Reishi — ukryta potęga

Zarodniki są dla grzybów tym, czym nasiona dla roślin. Obecne badania wskazują, że zawierają zarówno polisacharydy, jak i triterpeny i kilka rodzajów kwasów ganodermowych ^[41]. Naukowcy ciągle izolują i analizują kolejne związki pod kątem potencjalnych korzyści zdrowotnych.

Aby skorzystać z korzyści zdrowotnych, zarodniki muszą zostać „pęknięte” za pomocą metod takich jak fermentacja, ultradźwięki lub mielenie. Niski współczynnik ekstrakcji często przekłada się na wysoką cenę produktów, czyniąc je mniej dostępnymi niż ekstrakty z owocnika.

Jak stosować grzyb Reishi?

Reishi nie nadaje się do celów kulinarnych — kapelusz jest twardy, a smak ekstremalnie gorzki. Najprostszym sposobem są proszki, kapsułki lub nalewki z Reishi. Proszki są szczególnie wszechstronne — można ich używać w przepisach lub łączyć z innymi grzybami dla dodatkowych korzyści.

Jak przyrządzić herbatę z Reishi?

Herbata jest popularnym sposobem dostarczania leczniczych właściwości Reishi. Można ją pić na ciepło lub parzyć w dużych ilościach i przechowywać w lodowówce na cały tydzień. Jak parzyć herbatę z Reishi w domu:

1. Zacznij od świeżych lub suszonych owocników Reishi

1. Pokroj grzyby w paski lub kawałki

2. Zagotuj 4 filiżanki wody na każde 5 g suszonych lub 25–30 g świeżych Reishi

3. Dodaj pokrojone Reishi, zmniejsz ogień i gotuj na małym ogniu przez 2 godziny

4. Zdejmij garńek z ognia i ostudz do temperatury pokojowej

5. Przefiltruj i pij do 240 ml (8 uncji) dziennie

Jeśli nie możesz pogodzić się z goryczką, spróbuj mieszać herbatę Reishi z kawą lub dodawać miód, imbir i/lub kurkumę.

Dawkowanie Reishi — ile brać?

Ogólna zasada mówi, że należy przyjmować od 500 mg do 2000 mg Reishi dziennie, choć optymalna dawka zależy od metody ekstrakcji i formy. Dowody sugerują, że Reishi może być bezpieczny w dawkach dobowych do 9 g ^[42]. Jako suplement naturalny nigdy nie powinien być stosowany jako „leczenie” problemu medycznego. Reishi może również powodować zmiany fizjologiczne niebezpieczne w połączeniu z niektórymi lekami. Przed stosowaniem należy skonsultować się z lekarzem lub specjalistą.

O jakiej porze dnia stosować Reishi?

Reishi nie trzeba przyjmować z jedzeniem, więc jest odpowiedni o każdej porze dnia. Oto kilka optymalnych momentów:

• Rano w pracowity dzień, aby lepiej radzić sobie ze stresem

• Każdego ranka w sezonie alergii, aby minimalizować objawy

• Przed podróżą dla dodatkowego wsparcia odpornościowego

• Jako herbata przed snem, aby wspomóc dobry nocny odpoczynek

Regularność jest kluczem do osiągnięcia najlepszych efektów. Organizm potrzebuje czasu na reakcję na aktywne związki biologiczne.

Kiedy Reishi zaczyna działać?

Lecznicze grzyby nie są „szybkim lekarstwem” — stanowią ciągłe wsparcie dla organizmu. Podczas gdy niektóre korzyści, jak lepszy sen, mogą być odczuwalne szybko, efekty takie jak eliminacja uszkodzonych komórek i redukcja stresu oksydacyjnego mogą zająć więcej czasu. Regularni użytkownicy Reishi mogą odczuć większe rozluźnienie, lepszą jakość snu, rzadsze przeziębienia, mniej objawów alergii i lepszą równowagę emocjonalną.

Skutki uboczne i interakcje Reishi

Suplementy Reishi są ogólnie uważane za bezpieczne przy typowych dawkach przez okres do jednego roku. Jednak nie każdy reaguje tak samo.

Potencjalne skutki uboczne Reishi

Objawy mogą wystąpić po regularnym stosowaniu przez 3–6 miesięcy i obejmować:

• Suchość jamy ustnej, gardła i nosa

• Swędzenie lub wysypkę

• Nudności lub biegunkę

• Zawroty głowy lub ból głowy

• Krwawienie z nosa

W rzadkich przypadkach: ból gardła, katar lub bezsenność.

Interakcje Reishi z lekami na receptę

Poważne problemy zdrowotne mogą wystąpić, gdy Reishi jest przyjmowany z niektórymi lekami ^{[43, 44]}:

• Leki na nadciśnienie — w połączeniu z Reishi ciśnienie może spaść zbyt nisko

• Antykoagulanty i leki przeciwpłytkowe — duże dawki Reishi mogą wpływać na krzepnięcie krwi, powodując zasinienia lub krwawienie

• Leki na cukrzycę — Reishi może powodować niezdrowe spadki poziomu cukru we krwi

Kto nie powinien stosować Reishi?

Stosowanie Reishi nie jest zalecane dla osób: ciężarnych lub karmiących piersią, z niskim ciśnieniem krwi, z zaburzeniami krzepnięcia, planujących operację. Dzieci również nie powinny przyjmować suplementów Reishi ze względu na trudność w ustaleniu odpowiedniej dawki.

Reishi a toksyczność wątroby

Odnotowano kilka przypadków toksyczności wątroby związanych z proszkiem z grzyba Reishi ^[45]. Przypadki te podkreślają znaczenie pozyskiwania suplementów od godnego zaufania producenta, który może potwierdzić, że preparat rzeczywiście zawiera to, co deklaruje.

Jak wybrać najlepszy suplement z Reishi?

Nie wszystkie suplementy Reishi zawierają to, co jest podane na etykiecie. Zgodnie z jednym z badań, prawie trzy czwarte testowanych suplementów nie zawierało aktywnych związków nadających Reishi jego właściwości ^[46]. Ponieważ przepisy dotyczące suplementów diety różnią się w zależności od kraju, niektóre produkty mogą nie być czyste ani bezpieczne. Pozyskiwanie Reishi z niepewnych źródeł niesie ryzyko ekspozycji na pestycydy, metale ciężkie i inne toksyny.

Grzybnia (mycelium) vs owocnik Reishi

Zarówno grzybnia, jak i owocnik zawierają korzystne związki Reishi, ale owocnik ma znacznie wyższe stężenia. Grzybnia w produktach komercyjnych często hodowana jest na ziarnie, co powoduje dużo niższe stężenia aktywnych związków i znaczny udział skrobi zbożowej w końcowej formule — a co za tym idzie, znacznie mniej skuteczny suplement.

Na co zwracać uwagę przy wyborze suplementu?

Dla najlepszych efektów wybieraj suplementy Reishi, które są: ekologiczne, non-GMO, wytworzone z owocników, poddane podwójnej ekstrakcji. Suplementy zawierające spory Reishi mogą oferować dodatkowe korzyści. Niektóre marki podają na etykiecie gwarantowane poziomy beta-glukanów i triterpenów, co stanowi dodatkowe potwierdzenie jakości.

Podsumowanie

Biorąc pod uwagę wszystkie potencjalne korzyści grzyba Reishi, warto spróbować go jako uzupełnienie zdrowej diety i stylu życia. Regularne stosowanie wysokiej jakości produktu może pomagać w walce ze stresem, zmęczeniem i chorobami, by móc w pełni realizować swój potencjał.

Bibliografia

[1] https://www.encyclopedia.com/medicine/encyclopedias-almanacs-transcripts-and-maps/reishi-mushroom

[2] https://freshcap.com/blogs/growing/reishi-guide

[3] https://www.nature.com/articles/srep46623

[4] https://www.fxmedicine.com.au/blog-post/beta-glucans-medicinal-actives-mushrooms

[5] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Triterpenoid

[6] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00101/full

[7] https://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=14105

[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3287153/

[9] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428086/

[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/

[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707273/

[12] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15478180/

[13] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3546526/

[14] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17311233/

[15] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14756912/

[16] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14630595/

[17] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30806268/

[18] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686270/

[19] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31777024/

[20] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31777019/

[21] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30806268/

[22] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27438015/

[23] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31078150/

[24] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17383716/

[25] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22207209/

[26] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24369991/

[27] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22203880/

[28] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2844114/

[29] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18083148/

[30] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28340576/

[31] https://www.healthline.com/health/the-endocrine-system#function

[32] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23772114/

[33] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21718617/

[34] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19235153/

[35] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23843810/

[36] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21651601/

[37] https://link.springer.com/article/10.1007/s10086-008-0992-2

[38] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30673679/

[39] https://www.healthline.com/nutrition/reishi-mushroom-benefits

[40] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4557287/

[41] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3271404/

[42] https://www.verywellfit.com/the-benefits-of-ganoderma-89565

[43] https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-905/reishi-mushroom

[44] https://www.rxlist.com/reishi_mushroom/supplements.htm#SafetyConcerns

[45] https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(04)00258-2/fulltext

[46] https://www.nature.com/articles/s41598-017-06336-3